Therapieeffekte

  • Direkte physikochemische Effekte
  • Metabolische Effekte
  • Klinische Effekte

Entfernung von Entzündungsmediatoren

(Zytokine, Chemokine, Anaphylatoxine etc.)

Das Hauptaugenmerk bei der CytoSorb-Therapie gilt der Entfernung von Entzündungsmediatoren, insbesondere Zytokinen und Chemokinen, aus dem Patientenblut. Mit dem CytoSorb-Adsorber werden nicht einzelne definierte Zytokine entfernt, sondern ein breites Spektrum pro- und anti-inflammatorischer Mediatoren. Dies ist von besonderer Bedeutung, da unterschiedliche Botenstoffe zum Teil redundante Wirkungen hervorrufen und bisherige Ansätze einer Senkung einzelner Substanzen sich nicht als zielführend erwiesen haben. Ausschlaggebend bei der Entfernung durch den Adsorber ist die Konzentration der Mediatoren im Blut. Bei hohen Konzentrationen können sehr schnell große Mengen entfernt werden; mit sinkender Konzentration nimmt die Entfernungsrate ab. Bei geringen Konzentrationen sinkt die Clearance auf nahezu Null. Diese auf physikochemischen Mechanismen basierende Autoregulation schützt vor einer kompletten, unphysiologischen  Entfernung der Zytokine. Des Weiteren wird das Anaphylatoxin C3a als hochpotenter Entzündungsmediator und auch Procalcitonin signifikant entfernt. (Ref: 1-8)
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Entfernung von anderen endogenen Molekülen

(Myoglobin, freies Hämoglobin, Bilirubin, Gallensäuren)

Neben der Entfernung von Zytokinen wurde auch die Entfernung von Substanzen festgestellt, die außerhalb der systemischen Inflammation in der Pathophysiologie bestimmter kritischer Erkrankungen eine wichtige Rolle spielen. Hierzu gehören:

Myoglobin: Ein akutes Nierenversagen als Folge einer Rhabdomyolyse ist der Hauptgrund für das Bestreben, hohe Myoglobinkonzentrationen im Patientenblut rasch zu senken. Rhabdomyolyse, ein Zerfall von Muskelfasern mit nachfolgender Einschwemmung von Muskelproteinen und Zellbestandteilen, kann bei Traumata, Verbrennungen, Infektionen oder Muskelüberbeanspruchung auftreten. Das 17-kD-Molekül Myoglobin kann hocheffektiv mit Hilfe von CytoSorb aus dem Blut entfernt werden. (Ref: 9-10)

freies_HemoglobinFreies Hämoglobin: Freies Hämoglobin ist, wie freies Eisen, toxisch. Durch Hämolyse freiwerdendes Hämoglobin wird normalerweise an Haptoglobin gebunden und dann abgebaut. Mit zunehmender Hämolyse erschöpft sich die Bindungskapazität des Haptoglobins. Frei werdendes Hämoglobin kann dann nicht mehr gebunden werden und tritt frei im Plasma auf. Hämolysen können durch mechanische Einflüsse (ECMO, HLM), Infektionen/Gifte (Malaria, Streptokokken, EHEC), Immunreaktionen (Rhesusinkompatibilität) oder andere Ursachen ausgelöst werden. Eine substanzielle Entfernung des  Stoffes aus dem Patientenblut kann mit CytoSorb erreicht werden.


Bbillirubin_11ilirubin:
Bilirubin und Biliverdin sind Abbauprodukte des Hämoglobins und sind massiv im Blut erhöht, wenn durch eine Hämolyse überproportional viel Hämoglobin abgebaut wird oder es durch eine Leberfunktions- oder Ableitungsstörung (Cholestase) zu einer Akkumulation im Blut kommt. Verschiedene Publikationen haben eine exzellente Entfernbarkeit von Bilirubin (8kD) durch CytoSorb gezeigt.

 

 

GallensaeureGallensäuren: Gallensäuren, bzw. deren Akkumulation im Plasma, spielen eine bedeutende, bisher oft unterschätzte Rolle bei kritischen Erkrankungen, z.B. Sepsis, systemischer Inflammation und Leberversagen. Mit CytoSorb können hohe Spiegel schnell gesenkt werden und damit toxische Wirkungen verhindert werden.

 

Entfernung von exogenen Molekülen

(Bakterientoxine – Enterotoxine, Metalle, Medikamente und Substanzen mit hoher Eiweißbindung)

Enterotoxine: Enterotoxine werden von Bakterien im Darm ausgeschieden und können schwere Krankheitssymptome verursachen (z.B. Shigella-Toxin, EHEC-Toxin). Enterotoxine können auch  als biologische Waffen eingesetzt werden. Es wurde gezeigt, dass CytoSorb eine Reihe dieser Toxine schnell und sicher aus dem Blut entfernt.

Metalle: Die Möglichkeit Metalle aus dem Blut effektiv zu entfernen, z.B. Eisen, Kupfer oder Quecksilber, wird vermutet, muss aber noch systematisch untersucht werden.

Medikamente: Stoffe, die entweder natürlich im menschlichen Körper vorkommende Substanzen wegen eines Defizits ersetzen sollen, oder die aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften bestimmte Wirkungen induzieren sollen, unterliegen den gleichen physikalischen Gesetzmäßigkeiten hinsichtlich Transport, Metabolisierung und Ausscheidung wie endogene Substanzen. Wie andere extrakorporale Blutreinigungsverfahren, z.B. Dialyse oder Hämofiltration, interagiert auch CytoSorb sowohl mit endogenen, als auch mit exogen zugeführten Molekülen im Blut. Der Einfluss von CytoSorb auf bestimmte Pharmaka ist zu beachten bei der Dosierung und Sicherstellung medikamentöser Therapien. Dieser kann bei bestimmten Pharmaka auch günstig ausgenutzt werden für die Entfernung unerwünscht hoher Plasmaspiegel durch Überdosierung oder Intoxikation. Mündlich berichtet wurden in diesem Zusammenhang erfolgreiche Heilversuche bei Amlodipin- und Venlaflaxin-Überdosierungen.


Referenzen 

Entfernung von Entzündungsmediatoren

(1) Treatment of post-cardiopulmonary bypass SIRS by hemoadsorption: a case series
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(8) Hemoadsorption removes tumor necrosis factor, interleukin-6, and interleukin-10, reduces nuclear factor-кB DNA binding, and improves short-term survival in lethal endotoxemia
Kellum JA, Song M, Venkataraman R
Crit Care Med. 2004 Mar;32(3):801-5

Entfernung von anderen endogenen Molekülen – Myoglobin

(9) Cytosorb™ in a patient with legionella-pneumonia associated rhabdomyolysis
Wiegele M, Krenn CG.
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(10) In-Vitro Myoglobin Clearance by a Novel Sorbent System
Viktoriya I. Kuntsevich, Donald A. Feinfeld, Pat F. Audia, Wendell Young, Vincent Capponi, Marianna Markella and James F. Winchester
Artificial Cells, Blood Substitutes, and Biotechnology. 2009;37:45-47

Dämpfung der überschießenden Akutphasereaktion

Die Akutphase-Reaktion ist eine unspezifische Immunantwort des Körpers und Teil der Entzündungsreaktion. Eine überschießende Akutphase-Reaktion geht mit einer Reihe potenzieller Komplikationen einher.

Diese betreffen insbesondere die Gerinnung und Mikrozirkulationsstörungen mit konsekutiver Verschlechterung von Sauerstoffversorgung der Gewebe und sekundären Organdysfunktionen aufgrund einer gestörten Homöostase. Die Dämpfung einer überschießenden Akutphase-Reaktion durch CytoSorb soll die Gerinnung und Homöostase normalisieren, sowie die systemische Entzündung insgesamt eindämmen. (Ref: 1-4)

Verminderung der Zytokinproduktion

Born-1024x619Die klinischen Effekte der CytoSorb-Therapie basieren nur zum Teil auf der direkten Entfernung von Zyto- und Chemokinen. Es wurde in verschiedenen Arbeiten nachgewiesen, dass CytoSorb die Neuproduktion von Zytokinen durch die Immunzellen im Zytokinsturm verlangsamen oder stoppen kann. Dies wird einerseits möglich durch die niedrigeren Plasmaspiegel pro-inflammatorischer Zytokine, da diese selbstverstärkend auf die Neuproduktion wirken können; andererseits werden Moleküle entfernt, welche die Inflammationskaskade anstoßen bzw. unterhalten. (Ref: 5-8)


Referenzen 

Dämpfung der überschießenden Akutphasereaktion

(1) Treatment of post-cardiopulmonary bypass SIRS by hemoadsorption: a case series
Trager K, Fritzler D, Fischer G, Schroder J, Skrabal C, Liebold A, Reinelt H
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(2) Systemic Inflammatory Response Syndrome in der Herzchirurgie: Neue Therapiemöglichkeiten durch den Einsatz eines Cytokin-Adsorbers während EKZ?
Born F, Pichlmaier M, Peterß S, Khaladj N, Hagl C
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Verminderung der Zytokinproduktion

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Kellum JA, Song M, Venkataraman R
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Wiederausrichtung von aktivierten Leukozyten

(6) Modulation of chemokine gradients by apheresis redirects leukocyte trafficking to different compartments during sepsis, studies in a rat model
Peng ZY, Bishop JV, Wen XY, Elder MM, Zhou F, Chuasuwan A, Carter MJ, Devlin JE, Kaynar AM, Singbartl K, Pike F, Parker RS, Clermont G, Federspiel WJ, Kellum JA
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(7) Hemoadsorption reprograms inflammation in experimental gram-negative septic peritonitis: insights from in vivo and in silico studies.
Namas RA, Namas R, Lagoa C, Barclay D, Mi Q, Zamora R, Peng Z, Wen X, Fedorchak MV, Valenti IE, Federspiel WJ, Kellum JA, Vodovotz, Y.
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(8) Acute removal of common sepsis mediators does not explain the effects of extracorporeal blood purification in experimental sepsis
Peng ZY, Wang HZ, Carter MJ, Dileo MV, Bishop JV, Zhou FH, Wen XY, Rimmelé T, Singbartl K, Federspiel WJ, Clermont G, Kellum JA
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Die klinischen Effekte durch den Einsatz der CytoSorb-Therapie sind sehr von der Indikation, der klinischen Ausgangssituation und dem Behandlungsregime abhängig. Die Therapie ist nicht als Ultima-ratio-Behandlung einzusetzen, sondern entfaltet ihre positiven klinischen Effekte vor allem bei sorgfältiger Patientenauswahl, rechtzeitigem Einsatz und adäquater Dosierung. Bestehende Therapiegrundsätze, wie z.B. Fokussanierung und frühe antiinfektive Therapie in der Sepsis, behalten unverändert ihre Bedeutung. Ziele einer Applikation der CytoSorb-Therapie sind die folgenden klinischen Effekte:

Stabilisierung der Hämodynamik (Mikro- und Makrozirkulation)

Ein vielfach beschriebener und reproduzierbarer Effekt ist die Stabilisierung der Makrohämodynamik verbunden mit einer teils deutlichen Abnahme des Katecholaminbedarfs. Dabei entscheidet anscheinend die Höhe der Zytokinspiegel über die Schwere der hämodynamischen Störung  und das Ausmaß der Spiegelsenkung über die therapeutische Wirkung. Eine frühere Erreichung der Katecholaminfreiheit wurde bei Patienten mit septischem Schock beobachtet und wird deshalb im Rahmen von klinischen Studien systematisch überprüft. (Ref: 1-10)

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Einfluss auf Kapillarleck

Die Verringerung der systemischen Spitzen-Zytokinspiegel führt auch dazu, dass deren negativer Einfluss auf die Integrität der vaskulären Endothelien sinkt. In präklinischen Studien konnte die Gruppe um Dr John Kellum, Pittsburgh (USA), diesen Effekt eindeutig nachweisen, und in-vitro-Messungen an humanen Endothelzell-Layern mit unbehandeltem und behandeltem Plasma haben dies vorläufig bestätigt. Auch bisherige klinische Beobachtungen passen zu diesen Ergebnissen. Durch das Wiederverschließen des systemischen Kapillarlecks soll potenziell das Übertreten von Flüssigkeit, Proteinen und Immunzellen in verschiedene Gewebe gestoppt und das Fortschreiten von Organschädigungen verhindert werden. Gleichzeitig kann durch diese Effekte unter Umständen auch die Regeneration der Organfunktionen gefördert werden. (Ref: 11-16)

Organprotektion und Behandlung von Multiorgandysfunktionen

Eine Organprotektion kann in verschiedenen klinischen Situationen und durch verschiedene Wirkungsmechanismen erreicht werden. So hilft die konsequente Senkung von hohen Myoglobin-Plasmaspiegeln mit Hilfe von CytoSorb eine Niereninsuffizienz als Folge einer Rhabdomyolyse zu verhindern. Eine ähnlichen Effekt hat die massive Entfernung von freiem Hämoglobin bei substanziellen Hämolysen. Die Entfernung von lebergängigen, potenziell zelltoxischen Substanzen, wie z.B. den Gallensäuren, entlastet die Leberzellen.
Multiorganfunktionsstörungen oder -versagen (Lunge, Niere, Leber, Herz, Kreislauf etc.) sind häufige Komplikationen bei schweren oder überschießenden systemischen Entzündungsreaktionen. Eine Dämpfung oder Neutralisierung des sogenannten Zytokinsturms durch die CytoSorb-Therapie kann diese Organversagen verhindern oder abmildern. Wenn die Organdysfunktionen noch ausschließlich Folge der Inflammation sind und nicht auf in der Folge einsetzenden Zellschäden beruhen, kann sich die Organfunktion durch die  Dämpfung der systemischen Entzündung mit CytoSorb auch wieder erholen. Dies konnte in verschiedenen präklinischen Untersuchungen schon gezeigt werden; Studien, die diese Muster in der Klinik bestätigen, laufen derzeit.

Re-Direktion der zellulären Immunabwehr

kellum_DEin möglicher zusätzlicher Therapieeffekt basiert auf einer Beeinflussung der zellulären Immunantwort durch die Senkung der Zyto- und Chemokin-Spiegel im Blut der Patienten. Hierdurch wird möglicherweise ein bestehender infektiöser Fokus „demaskiert“, da trotz der systemischen Spiegelsenkung die lokalen Mediatorspiegel weiterhin hoch bleiben. Der so entstehende Konzentrationsgradient der Entzündungsmediatoren zwischen Fokus und Peripherie könnte die zuvor ungerichtete, systemische zelluläre Immunantwort wieder neu gezielt auf den Fokus ausrichten. Dr Peng und Mitarbeiter konnten dies präklinisch nachweisen. Eine Bestätigung unter klinischen Bedingungen wird derzeit angestrebt. (Ref: 17-18)

Verhinderung oder Abschwächung einer überschießenden systemischen Inflammation unter extrakorporaler Zirkulation
Studienergebnisse bei kardiochirurgischen Patienten zeigen, dass durch den Einsatz der CytoSorb-Therapie eine überschießende, durch den Einsatz der Herz-Lungen-Maschine bedingte, systemische Inflammation verhindert oder deutlich abgeschwächt werden kann. Dies wurde vorher auch in präklinischen Projekten so gesehen. Die fehlende oder stark verminderte systemische Entzündung induziert potentiell dann auch keine oder weniger Komplikationen, wie hämodynamische Instabilität oder sekundäre Organdysfunktionen. Die klinischen Daten der o.g. Studie werden derzeit ausgewertet. (Ref: 19-20)


Referenzen

Stabilisierung der Hämodynamik (Mikro- und Makrozirkulation)

(1) Treatment of post-cardiopulmonary bypass SIRS by hemoadsorption: a case series
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Lees NJ, Rosenberg A, Hurtado-Doce AI, Jones J, Marczin N, Zeriouh M, Weymann A, Sabashnikov A, Simon AR, Popov AF
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(9) Effects of hemoadsorption on cytokine removal and short-term survival in septic rats
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(10) Hemoadsorption removes tumor necrosis factor, interleukin-6, and interleukin-10, reduces nuclear factor-кB DNA binding, and improves short-term survival in lethal endotoxemia
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Einfluss auf Kapillarleck

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(16) Acute removal of common sepsis mediators does not explain the effects of extracorporeal blood purification in experimental sepsis
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Re-Direktion der zellulären Immunabwehr

(17) Hemoadsorption Reprograms Inflammation in Experimental Gram-Negative Septic Peritonitis: Insights from In Vivo and In Silico Studies.
Namas RA, Namas R, Lagoa C, Barclay D, Mi Q, Zamora R, Peng Z, Wen X, Fedorchak MV, Valenti IE, Federspiel WJ, Kellum JA, Vodovotz Y
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(18) Modulation of chemokine gradients by apheresis redirects leukocyte trafficking to different compartments during sepsis, studies in a rat model.
Peng ZY, Bishop JV, Wen XY, Elder MM, Zhou F, Chuasuwan A, Carter MJ, Devlin JE, Kaynar AM, Singbartl K, Pike F, Parker RS, Clermont G, Federspiel WJ, Kellum JA.
Crit Care. 2014 Jul 3;18(4):R141

Verhinderung oder Verlangsamung einer überschießenden systemischen Inflammation

(19) Treatment of post-cardiopulmonary bypass SIRS by hemoadsorption: a case series
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Int J Artif Organs 2016; 39(3): 141-146
(20) Systemic Inflammatory Response Syndrome in der Herzchirurgie: Neue Therapiemöglichkeiten durch den Einsatz eines Cytokin-Adsorbers während EKZ?
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